Metode Pengobatan Klinis "Base Editing" Pertama di Dunia untuk Hemogiobinopati

Shanghai, (ANTARA/PRNewswire) - Pada 8 Januari 2024, di Shanghai, China, CorrectSequence Therapeutics Co., Ltd. (Correctseq), memanfaatkan teknologi inovatif transformer Base Editing (tBE) untuk membantu penderita penyakit parah, mengumumkan hasil positif yang dicapai metode pengobatan base editing bagi pasien talasemia-β yang harus bergantung pada transfusi, CS-101. Sebagai bagian dari kolaborasi dengan First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, fase Investigator-Initiated Trial (IIT) CS-101 berhasil menyembuhkan pasien talasemia-β yang bergantung pada transfusi. Pasien ini menjadi pihak pertama yang menjalani metode pengobatan tersebut. Hasilnya, pasien ini bebas dari transfusi selama lebih dari dua bulan. Delapan minggu setelah menjalani pengobatan CS-101, kadar fetal hemoglobin (HbF) pasien ini bertambah menjadi ~95 g/L, berkisar ~81% dari hemoglobin total. Persentase HbF-expressing cells (F-cells) naik menjadi ~80%. Hingga uji klinis dilaporkan, kadar hemoglobin pasien ini tetap terjaga pada kisaran atau di atas 130 g/L, maka pasien pun kembali menjalani rutinitas harian. Hal yang patut dicatat, menurut penilaian Correctseq, uji klinis tersebut merupakan penelitian klinik pertama di dunia yang berhasil menyembuhkan hemogiobinopati dengan metode pengobatan base editing.

Meliputi talasemia-β dan sickle cell diseases (SCD), hemogiobinopati adalah kelompok penyakit monogenik yang paling banyak ditemui di dunia. Sekitar 7% populasi dunia membawa gen bermutasi ini. Sekitar 400.000 bayi juga mengidap hemogiobinopati setiap tahun di seluruh dunia. Talasemia-β merupakan penyakit turunan yang disebabkan mutasi gen globin-β sehingga produksi hemoglobin mengalami gangguan. Maka, CS-101 yang dikembangkan Correctseq hadir sebagai metode pengobatan yang dipersonalisasi menurut kondisi pasien. Metode pengobatan ini berawal dari pengumpulan sel punca (stem cell) autologous hematopoietic pada pasien talasemia-β. Teknologi transformer Base Editor (tBE) (Wang et al., Nat Cell Biol, 2021), dikembangkan sejumlah ilmuwan di ShanghaiTech University, lalu digunakan untuk menyunting sekuens DNA secara akurat di wilayah promotor dari gen γ-globin (HBG1/2). Tujuannya, meniru varian nukleotida tunggal yang muncul secara natural pada populasi yang banyak menurunkan fetal hemoglobin. Dengan demikian, hal ini mengaktifkan kembali ekspresi γ-globin guna menghasilkan HbF fungsional. Pada tahap akhir, sel punca yang telah mengalami penyuntingan disuntikkan kembali pada pasien agar pasien dapat terus memproduksi sel darah dengan hemoglobin secara utuh. Pasien pun tidak lagi membutuhkan transfusi secara rutin. Meski beberapa strategi penyuntingan gen telah dipelajari untuk mengembalikan kadar hemoglobin yang normal pada pasien talasemia-β, kajian menunjukkan, base editing dari site binding BCL11A di promotor HBG1/2 oleh TBE—seperti metode pengobatan CS-101—menghasilkan reaktivasi γ-globin dengan kadar tertinggi pada in vitro dan in vivo (Han et al., Cell Stem Cell, 2023).

Dalam studi IIT CS-101 dari Correctseq, pasien talasemia-β (tipe β0/β+) pertama menjalani metode pengobatan dengan penyuntingan gen berbasiskan tBE pada Oktober 2023. Pasien ini mulai melakukan transfusi darah pada usia dua tahun dan menerima empat unit red blood cells (RBC) setiap dua minggu sebelum mulai menjalani metode pengobatan CS-101. Setelah menjalani metode pengobatan CS-101, pasien ini berhasil merekonstruksi hematopoietic, dan neutrophil engraftment muncul dalam 16 hari. Pasien ini pun berhenti menerima transfusi darah 14 hari setelah transplantasi. Empat minggu setelah menjalani pengobatan tersebut, konsentrasi HbF pasien tercatat ~16 g/L, mencapai ~21% dari hemoglobin total, dan rasio F-cell mencapai ~23%. Delapan minggu setelah menjalani metode pengobatan CS-101, konsentrasi HbF pasien naik menjadi ~95 g/L, mencapai ~81% dari hemoglobin total, dan rasio F-cell tercatat ~80%. Hingga hasil uji klinik dilaporkan, kadar hemoglobin total pasien terjaga pada kisaran atau di atas 130 g/L, dan tidak ada kejadian medis yang tidak diinginkan (adverse effect) dari CS-101. 

Dibandingkan metode pengobatan penyuntingan gen lain yang berbasiskan CRISPR untuk talasemia-β, CS-101 yang memakai teknologi tBE terbukti efektif merekonstruksi hematopoietic, menghasilkan pemulihan secara lebih dini dengan kadar hemoglobin yang normal, serta lebih cepat membuat pasien terbebas dari transfusi. Lebih penting lagi, CS-101 tidak memiliki risiko keamanan seperti hilangnya fragmen DNA dalam jumlah besar, perombakan kromosom (chromosomal rearrangement), atau mutasi yang di luar sasaran. Hal in tercapai berkat teknologi inovatif tBE. Maka, CS-101 dari Correctseq berpotensi menjadi metode pengobatan penyuntingan gen terbaik, dan metode pengobatan base editing unggulan untuk hemogiobinopati-β.

Keberhasilan studi IIT atas CS-101 dari Correctseq membawa harapan besar untuk penyembuhan pasien hemogiobinopati-β. Selain pasien dewasa pertama yang berhasil disembuhkan, seorang pasien dewasa juga terbebas dari transfusi selama lebih dari satu bulan setelah menjalani pengobatan CS-101. Studi IIT yang masih berlangsung segera mendatangkan hasil yang semakin menjanjikan. CS-101 kini memasuki tahap IND untuk mengobati pasien lain, serta mengkaji aspek keamanan dan efikasi secara lebih lanjut. Studi investigatif yang memakai CS-101 untuk mengobati pasien SCD juga tengah dipersiapkan. Correctseq ingin mengubah teknologi penyuntingan gen inovatif menjadi metode klinis, serta menghadirkan harapan "satu kali pengobatan, sembuh seumur hidup" bagi penderita penyakit parah di seluruh dunia.

Ucapan terima kasih: The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, ShanghaiTech University, Shanghai Clinical Research and Trial Center.

CorrectSequence TherapeuticsTM (CorrectseqTM), perusahaan yang diinkubasi dari ShanghaiTech University, menggunakan teknologi penyuntingan gen inovatif untuk membantu pasien penyakit parah. Correctseq mengembangkan berbagai sistem penyuntingan dasar gen (base editing) yang mutakhir. Sistem ini sangat bermanfaat mengendalikan efek di luar target dan meningkatkan efisiensi penyuntingan gen in vivo. Target Correctseq adalah menemukan, mengembangkan, memproduksi, dan memasarkan metode pengobatan genetika yang bersifat kuratif untuk berbagai penyakit. Correctseq tengah menyusun rencana pengembangan metode pengobatan untuk penyakit turunan, imunoterapi kanker, penyakit metabolik, dan penyakit menular.

Informasi lebih lanjut tentang teknologi transformer Base Editor dan aplikasinya dalam metode pengobatan tersedia di www.correctsequence.com atau alamat surel BD@correctsequence.com.